NMN對新冠肺炎的過度炎癥細(xì)胞浸潤、溶血和栓塞等有明顯改善作用

在2022年4月29日，中國科學(xué)院與北京大學(xué)、清華大學(xué)進行了一項臨床前期研究，結(jié)果顯示， NMN可以有效地緩解 NAD+引起的 NAD+代謝、免疫應(yīng)答、細(xì)胞死亡等多種基因的表達紊亂，從而有效地控制病毒感染引起的肺炎。

這項研究的主題是《Treatment ofSARS-CoV-2-induced p-neumonia with NAD+ and NMN in two m-ouse models》。

摘 要

全球2019冠狀病毒疾病疫情在世界各地迅速蔓延，造成500多萬人死亡。迫切需要制定有效的策略來治療2019冠狀病毒疾病患者。在這里，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染導(dǎo)致小鼠NAD+代謝、免疫反應(yīng)和細(xì)胞死亡相關(guān)基因的失調(diào)，類似于2019冠狀病毒疾病患者。

因此，研究NAD+及其中間體（NMN）治療的效果，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染肺的肺炎表型，包括過度炎癥細(xì)胞浸潤、溶血和栓塞，得到了顯著的挽救。補充NAD+和NMN可顯著抑制細(xì)胞死亡。更引人注目的是，補充NMN可以保護30%感染致命的小鼠適應(yīng)SARS-CoV-2的老年小鼠免于死亡。機械地，我們發(fā)現(xiàn)補充NAD+或NMN部分挽救了SARS-CoV-2感染引起的基因表達和代謝紊亂。因此，體內(nèi)小鼠研究支持通過靶向NAD+途徑治療2019冠狀病毒疾病患者的試驗。

NAD+補充緩解SARS-CoV-2誘導(dǎo)的肺炎

SARS-CoV-2感染可誘導(dǎo)患者肺部中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤。我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NAD+處理的老年和年輕小鼠的巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著減少（。同時，NAD+治療顯著抑制了細(xì)胞死亡，老年小鼠中切割的caspase 3+細(xì)胞減少。

上述結(jié)果表明，補充NAD+可以保護老年和年輕小鼠的肺部免受SARS-Cov-2感染引起的炎癥損傷，包括細(xì)胞死亡。

補充NAD+可部分緩解SARS-CoV-2感染引起的基因表達變化

     qPCR結(jié)果證實了從RNA序列分析得出的許多發(fā)現(xiàn)，補充NAD+有利于NAD系統(tǒng)的維持。此外，通過抑制Cd200r3、Cd200r4、Apaf1和其他未經(jīng)檢測的相關(guān)基因的表達，NAD+治療可能挽救SARS-CoV-2感染引起的嚴(yán)重炎癥細(xì)胞浸潤和細(xì)胞死亡。

補充NMN緩解SARS-CoV-2誘導(dǎo)的肺炎

采用了一種最近開發(fā)的更嚴(yán)重的感染模型，在該模型中，小鼠感染了一種適應(yīng)SARS-CoV-2的小鼠MASCp3612。感染小鼠（8-9個月大）用NMN或NAD+治療。與生理鹽水組中檢測到的嚴(yán)重炎癥細(xì)胞浸潤和肺泡間隔增厚相比，NMN和NAD+組的病理損傷均明顯減輕。NMN組最終有30%的小鼠存活下來，而100%的小鼠死于8生理鹽水組的dpi。此外，NMN和NAD+組的CD68+細(xì)胞數(shù)量和Cd200r3表達均顯著減少。此外，NMN和NAD+處理顯著抑制了細(xì)胞死亡（分別為72.0%和73.9%）。Cd200r4和Apaf1表達的抑制在NMN組中顯著，但在MASCp36感染肺的NAD+組中不顯著。

補充NMN部分緩解SARS-CoV-2感染引起的代謝紊亂

靶向代謝組學(xué)分析表明，2019冠狀病毒疾病患者血清中的代謝紊亂部分在我們的小鼠模型的肺中復(fù)制，補充NMN可以改善這種代謝紊亂。

亞精胺：

補充亞精胺能減輕實驗性纖維化中的肺部炎癥和纖維化，也就是說亞精胺是一種有前途的纖維化肺病治療劑，包括肺纖維化。鑒于肺纖維化的治療藥物選擇有限，且難以完全治愈，亞精胺這種普遍存在的物質(zhì)，或許會為新冠的治療帶來新契機。

2020年12月，一組研究團隊首次發(fā)現(xiàn)抗氧化劑亞精胺對肺纖維化具有有益作用。原理是，自噬功能（杉寶亞精胺的主要功能）的缺乏，會加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，而導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。人類肺組織相較于其他器官暴露于更高濃度的氧環(huán)境中，因此也更容易受到氧化應(yīng)激的損傷。因此從抗氧化物亞精胺誘導(dǎo)線粒體自噬的角度進行探討可能為新冠病毒治療提供新的方向。

已有很多研究指明，導(dǎo)致炎癥增加的自噬受損會導(dǎo)致更嚴(yán)重的患病后果。與疫苗接種計劃相結(jié)合，尋找具有抗病毒潛力的潛在自噬調(diào)節(jié)劑進行干預(yù)有望減輕疾病影響。自噬是一種細(xì)胞自我降解的途徑，SARS-CoV-2感染已被發(fā)現(xiàn)，可以促進自噬關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子降解，從而減少自噬。在德國進行的一項研究中，亞精胺外源給藥使得自噬增加并將SARS-CoV-2傳播抑制85%。

近日博洛尼亞大學(xué)的一組研究團隊在《Molecules》發(fā)表了一項關(guān)于亞精胺和丁香酚聯(lián)合刺激體外自噬抵抗病毒感染的研究成果。將亞精胺(0.3mM)和丁香酚(0.2mM)分別單獨和聯(lián)合懸浮在適當(dāng)?shù)募?xì)胞培養(yǎng)液中4h。與單獨暴露于丁香酚相比，暴露于亞精胺和亞精胺+丁香酚組自噬體形成標(biāo)記物L(fēng)C3-II染色細(xì)胞的百分比明顯更高。

SARS-CoV-2對患有加重炎癥的既往疾病的人會構(gòu)成更大的風(fēng)險，亞精胺和丁香酚治療有效性的一個重要條件就是刺激自噬以保護細(xì)胞免受過度炎癥，這一點在進一步研究中也得到了驗證。這項亞精胺和丁香酚研究的報道對管理COVID-19大流行有重要意義。這兩種物質(zhì)都是被單獨推廣應(yīng)用的天然物質(zhì)，二者聯(lián)合可增強自噬的雙重功效是令人驚喜的。

【參考文獻】

1. Gassen NC, Papies J, Bajaj T, et al. SARS-CoV-2-mediated dysregulation of metabolism and autophagy uncovers host-targeting antivirals. Nat Commun. 2021;12(1):3818.

2. Truzzi F, Whittaker A, D'Amen E, et al. Wheat Germ Spermidine and Clove Eugenol in Combination Stimulate Autophagy In Vitro Showing Potential in Supporting the Immune System against Viral Infections. Molecules. 2022;27(11):3425.

這一發(fā)現(xiàn)為新冠治療 NAD+補充亞精胺途徑的試驗提供了依據(jù)

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